代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），已成为全球范围内最为常见的慢性肝病，影响约24%的成年人口。其更为严重的进展阶段——代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），在临床上以显著的肝损伤、炎症浸润及纤维化表现为特征。MASH进展极大地增加了肝硬化及肝细胞癌的发生风险，并已成为肝移植的主要病因之一。

成纤维细胞生长因子21（FGF21）及其类似物对MASH的显著治疗效果已在多项临床或临床前试验中得到证实，如FGF21类似物Pegbelfermin、Efruxifermin或Pegozafermin治疗可显著改善MASH患者的肝脂肪含量和肝硬度，降低肝损伤和血浆纤维化标志物水平。然而，FGF21信号是如何转导和调节MASH的，以及肝细胞是否是FGF21的主要药理靶点，在很大程度上仍然不明确。

2025年2月10日，中国科学院上海营养与健康研究所李于研究团队在Journal of Hepatology上发表了题为“Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway”的研究论文。该研究发现，丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶6催化亚基（PPP6C）作为肝细胞内FGF21的直接靶点，介导FGF21/βKlotho下游信号，是MASH进展中新的重要调节因子。肝脏PPP6C缺乏加速了AMLN饮食或CDA-HFD喂养的小鼠的MASH进展，并阻断了FGF21对MASH的作用。在机制上，PPP6C在FGF21治疗后与辅助受体βKlotho相互作用，使结节性硬化症复合物2（TSC2）的Ser939和Thr1462位点去磷酸化，从而抑制mTORC1并促进TFE3和Lipin1的核进入。此外，在MASH患者的肝脏中，PPP6C的表达水平降低，而TSC2的磷酸化水平升高，这进一步验证了FGF21/βKlotho介导的PPP6C活性调节在MASH疾病进程中发挥重要调控作用。

综上所述，这项工作证实FGF21通过肝细胞βKlotho-PPP6C相互作用，以自分泌方式改善MASH。FGF21的药理学作用主要通过βKlotho与PPP6C的直接相互作用，以及PPP6C介导的肝细胞TSC2去磷酸化来有效抑制MASH病理进展。研究提示，通过靶向肝细胞PPP6C活性可能为治疗肝纤维化和MASH提供新的潜在靶点。

摘译自LIU Z, WEI S, JIANG Y, et al. Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway[J]. J Hepatol， 2025， DOI: 10.1016/j.jhep.2025.02.003. [Epub ahead of print].

中国科学院上海营养与健康研究所李于研究组

蒋洋 报道

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