研究背景

肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的90%以上，约25-70%的HCC患者诊断时即为晚期，治疗选择有限，预后不佳。中国肝癌临床分期（CNLC）系统IIb/IIIa期HCC患者尽管有手术指征，但由于术后复发风险高，肝切除术的疗效仍存在争议，临床指南推荐非手术治疗。近年来，转化治疗的发展为这类患者提供了行手术切除的机会，临床研究提示，接受转换治疗后手术的患者术后5年生存率可达50-60%，与早期HCC患者手术切除的预后相当。但少有研究对比转换治疗后手术与单纯手术的临床价值，于是研究者发起了一项在CNLC IIb/IIIa期可手术切除HCC患者中对比转换治疗后手术与单纯手术的生存获益和安全性的倾向评分匹配研究。

研究设计

本研究回顾性纳入95例2018年11月至2022年12月期间确诊的可手术切除的CNLC IIb/IIIa HCC患者。其中30例患者接受转换治疗后肝切除术，其余65例仅接受手术。转换治疗方案由多学科团队（MDT）根据患者肿瘤状况和肝功能个体化制定，转换治疗选择包括系统治疗、经动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、经动脉放射栓塞和联合治疗。手术时机由MDT根据患者的客观评估结果确定，术式包括开腹或腹腔镜手术。主要终点是无复发生存期（RFS）。采用倾向评分匹配（PSM）以最小化回顾性分析中的偏差，PSM通过包括年龄、性别、ECOG PS评分、Child-Pugh分级、肝炎病史、HBV-DNA水平、甲胎蛋白（AFP）水平、CNLC分期、肿瘤数量、最大肿瘤直径、门静脉肿瘤血栓形成和肝硬化作为协变量进行。

研究结果

RFS和OS结果

转换治疗组的中位随访时间为17.6个月，单纯手术组中位随访时间为35.1个月。

观察期间，转换治疗组有14例患者出现肿瘤复发，单纯手术组有50例患者复发。转换治疗组的6、12和24个月RFS率均高于单纯手术组，分别为76.7% vs. 53.8%、70.0% vs. 35.1%和35.6% vs. 20.7%；转化治疗组RFS显著优于单纯手术组，中位RFS分别为17.1个月和6.9个月（P=0.014）（图1-A）。RFS的亚组分析表明，转换治疗后肝切除术在特定患者亚组中获得更大的临床益处，包括年轻（≤60岁），男性，丙氨酸转氨酶（ALT）水平较低（≤40 U/l），乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测阴性，AFP水平较高（≥400 ng/ml），Child-Pugh A类，肝功能较好，肿瘤较大（≥10 cm），CNLC IIIa期患者。多变量Cox回归分析显示，转换治疗是RFS的显著保护因素（HR=0.511，95% CI=0.281-0.927，P=0.027）；在进行一对一匹配分析后，转换治疗仍然是RFS的重要保护因素（HR=0.453, 95% CI= 0.211-0.972，P=0.042）（表1）。

转换治疗组有3例患者死亡，单纯手术组有25例。转换治疗组的6、12和24个月OS率同样均高于单纯手术组，分别为96.7% vs. 89.2%, 96.7% vs. 79.3%, 88.6% vs. 69.3%。但两组中位OS没有明显差异（未达到vs. 41.9个月；P=0.067）（图1-B）。使用倾向模型分析得到了类似的RFS与OS结果（图1-C, D）。

图1. RFS和OS结果

表1. RFS单因素和多因素分析

病理检查结果

所有病例均达R0切除。与单纯手术组相比，转换治疗组切除的肿瘤直径更小（P=0.012），肿瘤分化程度更高（P=0.018），肝包膜侵犯发生率（P<0.001）和微血管侵犯（MVI）发生率（P<0.001）更低。PSM调整后，与单纯手术组相比，转换治疗组肿瘤直径更小（P=0.014），肝包膜侵犯（P<0.001）和MVI （P<0.001）发生率更低，卫星结节（P=0.008）更少（表2）。

手术和术后特征

两组在手术和术后特征方面没有显著差异。单纯手术组共89例患者发生术后并发症，其中以疼痛（18例）、腹水（12例）、发热（10例）最为常见；转换治疗组有53例患者出现并发症，以疼痛（n=14）和呕吐（n=9）为主。

与单纯手术组相比，转换治疗组达到教科书结果肝脏手术（TOLS）的患者比例无明显差异（83.4 vs 76.9%，P=0.476）。两组术后辅助治疗使用率无统计学差异（P=0.281）。通过PSM分析，两组在这些手术和术后特征方面没有发现显著的统计学差异，但单独手术组有1例患者因术后肝衰竭和腹部出血死亡（表2）。

表2. 手术、术后特征与病理检查结果

转换治疗应答和不良事件

转换治疗组的术前转换方案包括PD-1免疫检查点抑制剂（ICIs）、抗血管生成剂和/或局部治疗，如TACE或HAIC。转换治疗组的患者从开始转换治疗到手术的中位时间为98天。19例患者（63.3%）实现了客观缓解（OR），5例患者（16.7%）达完全缓解（CR）。12例患者（40.0%）实现了主要病理缓解（MPR），其中5例患者（16.7%）实现了完全病理缓解（pCR）。此外，生存分析显示，达到MPR的患者预后更好（P<0.001），达到OR的患者也一样（P=0.002）（图2-E，F），且所有达pCR的患者在随访期间没有肿瘤复发。

图2. 转换治疗组不同应答情况患者RFS结果

转换治疗后，ICG-R15与Child-Pugh分级无显著差异，ALT、AST与AFP水平显著下降；但白细胞和血小板在转化治疗后也出现显著下降（图3）。

图3. 转换治疗前后血液参数、AFP水平和肝功能。*P<0.05, **P< 0.01, ***P <0.001, ****P<0.0001.

在30例接受转换治疗的患者中，有28例（90.3%）经历过至少一次不良事件（AE），大多为轻度，有7例患者（22.6%）报告了3级AE，未观察到4-5级AE。主要的AE包括贫血16例（51.6%），AST水平升高12例（38.7%），ALT水平升高7例（22.6%），血小板减少7例（22.6%）。

研究结论

本研究提供了初步证据，表明术前转换治疗显著延长了CNLC IIb/IIIa期可手术切除HCC患者的RFS，且转换治疗后行肝切除术是一种相对安全的治疗策略。但本研究存在单中心回顾性数据和样本量少等局限性。未来的研究应扩大样本量，并考虑设计随机对照前瞻性研究，以减少潜在的选择偏差，进一步确认该方案在相关人群中的临床价值。

参考文献：

[1] Ma Z, Xiao Z, Yin P, et al. Comparison of survival benefit and safety between surgery following conversion therapy versus surgery alone in patients with surgically resectable hepatocellular carcinoma at CNLC IIb/IIIa stage: a propensity score matching study. Int J Surg. 2024;110(5):2910-2921.

来源：医脉通肝脏科