CellMetab丨高平孙林冲张华凤揭示了肠道细菌胆汁酸代谢与抗肿

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胆汁酸代谢和抗肿瘤免疫在肝癌发展过程中均被破坏。然而，它们之间复杂的监管关系在很大程度上仍不清楚。

2025年2月25日，广东省人民医院高平、孙林冲、中国科学技术大学张华凤共同通讯在Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为“AKR1D1 suppresses liver cancer progression by promoting bile acid metabolism-mediated NK cell cytotoxicity”的研究论文，该研究发现AKR1D1通过促进胆汁酸代谢介导的NK细胞毒性抑制肝癌进展。

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因。肝脏是一个代谢器官，可产生初级胆汁酸，储存糖原，调节碳水化合物和脂肪酸的代谢，并为身体解毒。初级胆汁酸在肝脏中由胆固醇产生，并通过肠道微生物群代谢为次级胆汁酸；因此，胆汁酸是胃肠道的关键成分，将肠道微生物群与肝脏和肠道代谢联系起来。研究表明，胆汁酸代谢紊乱、生物失调与肝癌的发生和发展之间存在关联。有研究报告称，肠道微生物代谢物脱氧胆酸(DCA)会促进肥胖小鼠模型中的肝癌。此外，肠道微生物群介导的胆汁酸代谢可以调节肝组织中自然杀伤(NK) T细胞(NKT细胞)的抗肿瘤作用。然而，胆汁酸代谢基因与肝癌之间的功能关系仍不清楚。

醛酮还原酶1D1 (AKR1D1)位于肝细胞和胆管上皮细胞的胞质溶胶中，催化胆汁酸中间体中C4-C5双键的立体特异性、NADPH依赖性还原。AKR1D1调节人肝癌细胞中糖皮质激素的可用性和糖皮质激素受体的激活。有文献证明，AKR1D1缺乏的新生儿可能会因胆汁酸代谢的先天缺陷而出现新生儿胆汁淤积。AKR1D1水平会随着人类肝活检组织中脂肪变性、纤维化和炎症的进展而降低。这表明AKR1D1在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中可能具有关键功能。尽管已经发现上述胆汁酸代谢相关基因与肝癌之间存在关联，但尚不清楚AKRID1是否以及如何影响肝癌的发展。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

该研究发现醛酮还原酶1D1 (AKR1D1)的缺失通过肠道微生物组失调促进异石胆酸(iso-LCA)的积累，从而损害自然杀伤(NK)细胞的细胞毒性功能，并导致肝细胞癌(HCC)的加速发展。从机理上讲，AKR1D1缺陷导致Bacteroidetes ovatus (B. ovatus)比例增加，B. ovatus将鹅去氧胆酸(CDCA)分解为iso-LCA。此外，积累的iso-LCA以依赖磷酸化CREB1 (p-CREB1)的方式削弱肝脏NK细胞的抗肿瘤活性。保钾利尿剂螺内酯治疗通过靶向iso-LCA介导的肿瘤免疫逃逸，显著增强了抗PD1抗体对HCC进展的抑制作用。综上所述，该研究揭示了AKR1D1和HCC之间以前未被重视的联系，并表明靶向B. ovatus产生的iso-LCA可能是一种有前途的激活NK细胞细胞毒性治疗HCC的策略。