简述慢性乙肝治愈定义的演变及影响

知行看点 2025-02-27 热点资讯 10 次浏览 0个评论

2013年，Timothy M Block和Robert Gish、Haitao Guo、Anand Mehta、Andrea Cuconati、W Thomas London及Ju-Tao Guo等（难得有过半的作者俺都认识）在Antiviral Res发表了题为“Chronic hepatitis B: what should be the goal for new therapies?”的文章[1]。文中提到了两个问题：① 是否需要新的药物类别来管理慢性乙型肝炎？② 治愈可能吗？甚至治愈是否必要？作者在文中首先定义了两种可实现的治愈：“功能性治愈（functional cure）”、和明显的“病毒学治愈（apparent virological cure）”的预期寿命。其中，functional cured 患者应与HBV感染自发清除个体（单HBcAb阳性）相同。很显然，功能性治愈相同的“预期寿命”无法在短期内做出判断，而只能通过长期随访来确定；与之不同，无论是在临床实践或是在新药临床试验中，“停药后能保持HBV病毒血症和抗原血症（简称血清病毒学指标）的抑制（消除）、以及ALT和其他实验室检测指标的正常化”的病毒学治愈定义，则均具有可操作性。因此，作者建议，病毒学治愈应该是未来的慢性乙型肝炎可及的治疗目标。

2016年，辛辛那提大学医学院的Sherman等也意识到，血清病毒学指标检测不到的同时肝组织cccDNA也检测不到的“真cure”极难实现的现实，更新了functional cure (功能性治愈)的概念：血清HBV DNA、HBeAg和HBsAg均消失的患者定义为新的“功能性治愈”，并指出了为通过抑制HBV复制实现功能性治愈的漫长过程中，还需要其它的（特别是靶向宿主免疫）modalities（PMC6148934）。

随着临床实践的不断深入，国内外各大指南对临床治愈的定义也在不断更新。例如中国指南，从2015年的“持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变”，到2019年的“停止治疗后仍保持 HBsAg 阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常。但因患者肝细胞核内cccDNA未被清除，因此存在HBV再激活和发生肝细胞癌的风险”，到2022年的最新版指南进一步强调了“对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈（又称功能性治愈）”。包括同期的欧美指南，均提到功能性（临床）治愈者的肝组织内可以有cccDNA的存在（自然进程及抗病毒治疗下的三种类型OBI发生机制见下图；临床意义见下表）。而隐匿性HBV感染定义的核心则是肝组织存在复制全能型的cccDNA或我们实验室补加的rcDNA（慢慢就会习惯，我们也能给定义update）。

相对于病毒学治愈，欧美肝病专家在新药研发临床试验终点的选择上也更推荐“功能性治愈”。值得注意的是，在其更新的“Guidance on Treatment Endpoints and Study Design for Clinical Trials Aiming to Achieve Cure in Chronic Hepatitis B and D, Report from the 2022 AASLD-EASL HBV/HDV Treatment Endpoints Conference (PMID: 37326326)”中, 就“功能性治愈”提出了新的要求：“Functional cure defined as HBsAg loss using a conventional assay for detection of HBsAg (limit of detection 0.05 IU/mL) and HBV DNA below the lower limit of quantification (i.e. < 10 IU/ml) at 24 weeks off therapy”即除了在巩固治疗期间保持检测阴性外，还建议最好有额外的“off therapy”后的24周内的（血清）HBsAg、HBV DNA依然保持持续的检测阴性。如果对治愈新药研发的临床试验结果提出如此“苛刻”的要求，无疑将严重挫伤药物开发者的积极性。最近，罗氏等相继关闭其乙肝新药研发管线是否与此有关，尚不得而知。

目前，先降低病毒负荷、再免疫调节治愈的路径已经达成共识。由此可见，我们依然需要新的更强的DAA药物。在慢性乙肝治疗的新药开发上，我国政府部门的态度则更加务实。如中国国家药监局药品审评中心（CDE）最近批准了已知HBVDNA复制作用更加明显的NA类新药的上市，并拟将靶向病毒核衣壳的GST-HG141、和ASO类的ABH-131注射液纳入新药研发的突破性治疗品种名单等。上述这些新药的研发将为DAA序贯/联合免疫调节路径治愈慢性乙肝提供新的手段。其中，siRNA/ASO等新药的研发的确给慢性乙肝的功能性治愈带来了曙光。但是，其带来的包括血清HBsAg快速下降甚至消失，与自然疾病进程中或NAs持续治疗下的HBsAg显著降低的意义明显不同，这种差异应予以充分注意。

纵观主要指南对慢性乙肝“治愈”的定义演变可以看到，不变的是始终强调停止治疗后仍保持 HBsAg 阴性（伴或不伴抗-HBs 出现），但也确认临床治愈患者肝细胞核内可能仍存在cccDNA。依据指南对治愈患者肝组织仍“可存在cccDNA”、以及近年来一系列对“治愈”患者肝穿组织的研究数据，我们将有cccDNA存在的“功能性治愈”称为有别于急性自限性感染和慢性感染自然进程中血清HBsAg自发清除之外的治愈相关的隐匿性感染（OBI）状态。很显然，这种外力加持下的以HBsAg等血清病毒学指标消失为主要实验室指标的功能性治愈，与其它两种自然发生的OBI状态应该有明显的不同。例如，急性乙肝/自限性感染多见于成人暴露于HBV后，因健全免疫对感染病毒的强力response而快速清除病毒，意味着 ① 由于急性自限性感染的不存在长期高水平病毒抗原的暴露，这样的OBI不会诱发宿主抗HBV特异性细胞免疫功能的耗竭。同样地， ② 由于急性自限性感染的过程不存在反复的肝细胞炎症死亡和残存肝细胞的代偿性增殖，往往不会有细胞克隆性增殖形成细胞集落，其肝癌的潜在发生风险无疑应该是三种OBI中最低的（如下图）。

未来，我们应该去量化能使患者大概率获得功能性治愈所需的低病毒负荷状态，并同时考虑宿主HBV特异性的免疫功能及状态等，以从病原学及宿主免疫两个角度去阐明实现临床治愈的慢乙肝患者的真实状态，并阐明相关的机制，对于进一步优化现有治疗策略以提升抗病毒治疗疗效和治愈效果、制定治愈患者停药后的合理监测以改善患者的预后，意义重大。

最后，我们还是要强调：当下指南定义的功能性（临床）治愈，由于允许有cccDNA的存在，部分患者可能处于治愈相关的OBI状态。如下图所示，部分的功能性治愈的本质是重建的抗HBV特异性免疫使得残存的HBV基因组（及整合片段）的转录表达的病毒蛋白质抗原和HBV DNA在循环血中的水平低于现有灵敏试剂的检测范围之下。这也提示我们，血清HBsAg消失后的巩固治疗与定期随访监测不可或缺。这也提醒我们，这些患者同样存在发生HBV再激活的风险，在使用免疫抑制药物时应予以充分的关注。