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在TME中募集多形核MDSC（PMN-MDSC）抑制肿瘤浸润CD8+ T细胞（CD8+ TILs）的抗肿瘤活性。然而，对于抗肿瘤CD8+ TILs在影响免疫耐受微环境中的作用，尤其是在PMN-MDSC的募集中，仍知之甚少。

2025年2月5日，南京大学董杰及魏继武共同通讯在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为“GLP1 alleviates oleic acid-propelled lipocalin-2 generation by tumor-infiltrating CD8+?T cells to reduce polymorphonuclear MDSC recruitment and enhances viral immunotherapy in pancreatic cancer”的研究论文。该研究发现免疫治疗激活的CD8+ TILs增加了TME中PNM-MDSC的浸润，导致抗肿瘤耐药。

当CD8+ T细胞被激活时，脂质运载蛋白-2（LCN2）表达上调，增强PMN-MDSC趋化性。从机制上讲，免疫激活增加了CD8+ T细胞中的脂肪酸合成，特别是油酸（OA），诱导溶酶体膜通透性，释放组织蛋白酶B，随后激活NF-κB以促进LCN2表达。此外，作者发现胰高血糖素样肽1（GLP1）有效抑制活化CD8+ T细胞中的OA合成，减少LCN2的产生。作者开发了一种编码GLP1（AdV-GLP1）的重组腺病毒，显著减少了PMN-MDSC浸润并恢复了CD8+ TILs的抗肿瘤活性。在各种胰腺癌模型中（包括皮下、原位和人源化CDX/PDX模型），AdV-GLP1表现出优异的抗肿瘤疗效。该研究加深了对免疫疗法激活的CD8+ TILs如何诱导PMN-MDSC浸润的理解，提供了针对这种相互作用和改善癌症免疫治疗效果的临床相关策略。

细胞毒性CD8+ T细胞是参与抗肿瘤免疫的主要效应免疫细胞，其浸润、定位和激活与许多实体瘤的预后密切相关。然而，肿瘤微环境（TME）的复杂性决定了抗肿瘤免疫治疗的结果，包括CD8+ T细胞与肿瘤细胞以及其他免疫细胞（如髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞）之间的相互作用。

MDSC在许多实体瘤的TME中大量存在，是源自未成熟髓系细胞的异质性群体，分为两个主要亚群：粒细胞或多形核（PMN-MDSC）和单核细胞（M-MDSC）。MDSCs可以通过多种机制诱导T细胞凋亡并抑制CD8+ T细胞的增殖和扩增，从而在肿瘤免疫逃逸和治疗耐药中发挥关键作用。然而，CD8+ T细胞和MDSCs之间的相互作用应该是双向的。迄今为止，仍对CD8+ T细胞的作用知之甚少，尚未有研究报道针对这种相互作用来提高抗肿瘤效果的策略。

图1 CD8+ T细胞有助于TME中PMN-MDSC的浸润（摘自Cellular & Molecular Immunology ）

激活后，CD8+ T细胞发生代谢适应，与核苷酸、氨基酸和脂肪酸（FA）合成的合成代谢途径相关的代谢物急剧增加。值得注意的是，FA从头合成在T细胞活化中尤为重要。脂肪酸代谢在肿瘤浸润CD8+ T细胞（CD8+ TILs）的抗肿瘤过程中发挥的作用存在争议。据报道，CD8+ T细胞中FA氧化的增加会损害其抗肿瘤反应。相反，一些报告显示，足量的FA对于满足CD8+ T细胞的能量需求、提高其抗肿瘤功效至关重要。此外，不同的FA代谢物可能在CD8+ T细胞中发挥的作用相反。最近的一项研究报道，油酸（OA）改善了棕榈酸（PA）导致的CD8+ T细胞线粒体代谢减弱，维持其杀伤活性。相反，另一项研究表明，SCD1抑制剂可降低CD8+ T细胞中的OA和酯化胆固醇，导致IFN-γ产生和细胞毒性增加。当前，尚不清楚OA对CD8+ T细胞的影响，尤其是OA与其他免疫细胞（如MDSC）的相互作用。

溶瘤病毒（OVs）是一类能够在肿瘤细胞中自我复制和选择性复制，导致细胞裂解和死亡的病毒。除了固有的溶瘤作用外，其抗肿瘤功效主要取决于诱导抗肿瘤免疫的能力。OVs通过溶瘤释放肿瘤相关抗原和一系列危险信号，包括损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs），从而诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。此外，作为外来微生物入侵者，OVs有效刺激免疫细胞浸润，促进肿瘤细胞识别和攻击，将肿瘤从“冷”转变为“热”。腺病毒是一种无包膜的双链线性DNA病毒，有52种已知的人类血清型。其中，E1B-55kD基因突变的5型腺病毒在肿瘤细胞中选择性复制，产生直接的溶瘤作用，诱导抗肿瘤免疫，并表现出高安全性。

图2 CD8+ T 细胞产生的LCN2参与PMN-MDSC的趋化性（摘自Cellular & Molecular Immunology ）

该研究探索了胰腺癌小鼠模型中，免疫治疗激活的CD8+ TILs在PMN-MDSCs募集到TME过程中发挥的作用，阐明了重编程OA如何促进CD8+ T细胞转化为趋化性PMN-MDSC。作者还研究了胰高血糖素样肽1（GLP1）在调节CD8+ T细胞OA代谢中的作用，并设计了一种编码GLP1（AdV-GLP1）的重组溶瘤腺病毒来调控TME中CD8+ TILs的OA代谢。该研究揭示了抗肿瘤CD8+ TILs在免疫抑制性微环境中未明确的作用，首次提供了一种临床相关疗法，通过AdV-GLP1原位阻断，在癌症免疫治疗中实现更好的抗肿瘤结果。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01260-3

来源：iNature