不似HBsAg有cccDNA和整合HBV DNA的‘狡兔二窟’，preC/pgRNA分别作为翻译HBeAg的信使、和HBV DNA 逆转录合成的模板，cccDNA是其仅有源头。没了cccDNA，HBsAg可以来自整合，可没了cccDNA 可就真没了HBeAg、HBV DNA。对于HBeAg阳性的患者，接受核苷类药物抗病毒治疗下，病毒血清学指标（注意不是抗体噢）的消失顺序多是：HBV DNA消失→HBeAg消失→艰难的HBsAg loss。这就是以血清HBsAg持续消失为主要指标的“治愈” 何以那么受人期待，因为这意味着cccDNA和整合病毒DNA是双重消失/沉默，和与之相伴的疾病、歧视解除。

所以第一次听毛青教授说“在接受Peg-IFN追求临床治愈的患者中，一些患者的血清HBeAg、HBV DNA可迟于HBsAg的消失”时，感到很惊讶。后来在京都参加宁琴教授的乙肝治愈讨论，来自香港的袁孟峰教授和印尼（马来）的医生也确认了这一临床现象但机理不详后，我们就有了大胆的假设：宿主抗HBV病毒特异性免疫压力下残存cccDNA的选择性转录沉默。那么，沉默谁呢？要回答这个问题，我们不得不先了解一些基础知识。

一、基础知识：

1. 慢性HBV感染维持的病毒说：① 从头感染的rcDNA在肝细胞核内形成有转录活性的cccDNA意味着感染的建立；②有 cccDNA 的存在慢性感染才能维持；③ 维持慢性感染的cccDNA 另一源头是新合成的rcDNA入核转化为cccDNA 的内补充途径。欧洲研发的阻滞从头感染（即丹颗粒进入）的B药在治愈乙肝尝试上的不成功，部分地说明内补充途径在慢乙肝患者cccDNA 池维持中的重要性。

2. 宿主抗HBV免疫及其与病毒的互作：① 感染早期的HBV表达大量的可分泌非结构蛋白HBeAg，以压制宿主针对病毒core蛋白的攻击；② 但随着宿主抗HBV特异性免疫的激活，HBV最先牺牲HBeAg的表达以降低游离的HBeAg的免疫原性对宿主抗HBe/HBc特异性免疫的刺激；③ 患者转变为HBV DNA水平显著下降的HBeAg阴性患者后，其值得注意的一大组化特征是：肝组织内的HBsAg阳性细胞并未如其血清水平那样在断崖式的减少，但core蛋白阳性细胞数则如同患者循环血HBV DNA般下跌到了很低的水平；④但直到近年随着多色组化技术的兴起，才有了霍普金斯大学医学院的专家详尽地、有说服力地展示了HBeAg 阴性患者肝组织core蛋白阳性和普遍存在的HBsAg阳性肝细胞是分离的、相互排斥的，即代表着有转录活性cccDNA存在的 core 蛋白染色阳性的肝细胞总是不会有HBs的染色阳性；

二、我们的科学假设

1. cccDNA不仅通过常见的BCP和PC区的突变选择性关闭了可分泌被抗原递呈细胞识别吞噬加工、但对病毒复制“无用”的HBeAg前体蛋白（preC，或P25）的表达以逃避对宿主免疫的持续刺激，还通过表观遗传学修饰选择性地关闭了SP1/2的启动子活性，以及巧妙的突变让HBs蛋白不表达，从而逃逸了宿主因Peg-IFN的加持所加大了的针对HBsAg的免疫。

2. 我们的思想放飞：多年前，郭海涛教授等曾利用HBV复制细胞模型发现了HBsAg的过量表达会降低cccDNA池的水平。 基于HBeAg 阴性患者肝组织core蛋白阳性和普遍存在的HBsAg阳性肝细胞的相互排斥现象，让我们意识到那些整合肝细胞L-HBs的不成比例的表达增加，可能更有助于携带了新合成rcDNA的核衣壳被由大、中、小HBs构成的病毒膜蛋白裹挟着释放出肝细胞，而非入核内补充，即表达整合来源HBsAg的肝细胞对cccDNA 实在是不友好的。

如此，这就有了下面的机制示意图：

目前，该文已在Emerging Microbes & Infections杂志网站上online （2025-03-04），正式发表后再向各位详尽汇报具体的研究内容和数据。敬请期待。

原文信息：

Bei Jiang, Guiwen Guan, Kaitao Zhao, Zhiqiang Gu, Lin Wang, Weilin Gu,Minghui Li, Yuchen Xia, Xiangmei Chen, Yifei Guo, Jiming Zhang, Zhenhuan Cao, Man-fung Yuen & Fengmin Lu (04 Mar 2025): Mechanisms Underlying Delayed loss of HBeAg and HBV DNA Following HBsAg Seroclearance in PEG-IFNα Treated Patients of chronic hepatitis B, Emerging Microbes & Infections,

DOI: 10.1080/22221751.2025.2475847

来源：片警实验室