iNature

观遗传重编程和逃避终末分化是肝癌的特征性肿瘤特性，但这些特征的机制尚不完全明了。角蛋白19（KRT19），通常已知形成中间纤维细胞骨架，是肝癌中的干性标志物，且与较差的预后相关。

2025年2月，浙江大学赵斌团队在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Nuclear KRT19 is a transcriptional corepressor promoting histone deacetylation and liver tumorigenesis”的研究论文。该研究通过在小鼠体内对肝细胞进行多重基因组编辑，作者证明了KRT19促进了小鼠肝肿瘤发生。

细胞分级实验揭示了KRT19在核中的未曾识别的分子形式。串联亲和纯化鉴定出组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）和REST共抑制因子1（CoREST核心抑制因子1）为KRT19的相互作用蛋白，它们是RE-1沉默转录因子（RE-1 Silencing Transcription Factor，REST）复合体的组成部分。KRT19敲除显著提高了组蛋白的乙酰化水平。机制上，KRT19通过增强组蛋白去乙酰化酶1与REST共抑制因子1的相互作用，促进CoREST复合体的形成，从而提高去乙酰化酶活性。ChIP-seq分析揭示，肝细胞特异性基因，如肝细胞核因子4α（HNF4A），是KRT19-CoREST复合体的直接靶标。此外，作者还鉴定了叉头盒P4（FOXP4）为肝癌中异常KRT19表达的直接激活因子。进一步的实验表明，针对小鼠原代肝肿瘤和患者来源的异种移植肿瘤的治疗提示，KRT19的表达可能预测对组蛋白去乙酰化酶1抑制剂的反应，特别是在与仑伐替尼联用时。

中间纤维是细胞的结构组成部分。有趣的是，角蛋白蛋白质，作为中间纤维的构建基块，在发育过程中以及在癌症中展现出空间和时间的动态变化。角蛋白19（KRT19）的表达通常仅限于成人的肠道、胆道上皮细胞和肝脏前体细胞。然而，KRT19在许多癌症中高度表达，如肝细胞癌（HCC）、胆管癌、结直肠癌和乳腺癌。肝细胞癌是最常见的肝癌类型，而晚期HCC的治疗非常有限。表型和分子异质性，包括分化水平，是治疗效果的障碍之一。在HCC中，KRT19在10-30%的病例中表达，并且这些病例倾向于转移和复发，预后较差。此外，KRT19被认为是肝细胞癌癌症干细胞的标志物。

模式机理图（图片源自Hepatology）

尽管KRT19作为生物标志物具有预后价值，其在增殖和恶性转化中的功能作用仅通过组织培养实验被提出，潜在机制仍不清楚。在一些报告中，KRT19通过促进转录调节因子（如β-连环蛋白和早期生长反应蛋白EGR）的核内转运来调控特定基因的表达。这种调控被认为涉及与信号蛋白的直接相互作用，可能依赖于角蛋白纤维的组装状态。有趣的是，其他角蛋白，如KRT7/8/17/18，已被发现能够在HeLa细胞中进出细胞核。KRT17的核内存在被发现通过调节自身免疫调节因子（AIRE）基因的转录，促进皮肤炎症，这一机制依赖于异质核糖核蛋白hnRNP K。因此，KRT19在原发性肝肿瘤中的功能角色尚未得到证明，且KRT19作为细胞骨架蛋白之外的生化活性尚不明确。

在本研究中，作者证明了Krt19在小鼠原发性肝肿瘤发展中的关键作用，且Krt19敲除对与肝脏分化相关基因的表达有广泛的影响。作者揭示了KRT19作为共抑制因子与RE-1沉默转录因子（CoREST）复合体结合的核内功能，进而激活组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1），抑制肝细胞核因子4α（HNF4A）及其他肝脏分化的主转录因子（TFs）。肝癌中KRT19的异常表达是由转录因子叉头盒P4（FOXP4）直接激活的。重要的是，组蛋白去乙酰化酶抑制剂单独使用或与仑伐替尼联合使用，能够抑制KRT19阳性的肝肿瘤，包括人类和小鼠的肝肿瘤。这些发现表明KRT19是癌症中表观遗传重编程的直接参与者。

原文链接：

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000875

来源：iNature