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肝缺血再灌注损伤（IRI）是肝移植和肝切除术的常见并发症，可导致急性肝功能不全甚至器官衰竭。髓系来源抑制性细胞（MDSCs）在癌症和炎症中积聚并发挥免疫抑制作用。然而，MDSCs在肝IRI中的作用尚未明确。

2025年2月，浙江大学靳津，丁元和王伟林共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Endothelial YAP/TEAD1-CXCL17 signaling recruits myeloid-derived suppressor cells against liver ischemia-reperfusion injury”的研究论文。该研究纳入了接受原位肝移植（OLT）的受者，并获取了其OLT前后的血液和肝脏样本。OLT后MDSCs的比例显著升高，且与肝损伤呈负相关。

在OLT期间肝脏样本的单细胞RNA测序分析中，作者鉴定出两个具有MDSC样表型的细胞簇，这些细胞在OLT后的肝脏中表现出成熟和浸润的特征。在小鼠模型中，肝IRI动员了MDSCs并促进了它们在受损肝脏中的浸润，肝内MDSCs通过上调STAT3信号传导而具有增强的免疫抑制功能。在使用αGr-1抗体治疗或通过过继转移MDSCs来改变体内MDSCs比例的情况下，作者发现肝内MDSCs通过抑制M1巨噬细胞极化来减轻肝IRI引起的炎症和损伤。从机制上讲，批量RNA测序分析和体内实验证实，在肝IRI期间，C-X-C趋化因子配体17（CXCL17）通过YAP/TEAD1信号传导上调，随后通过与GPR35结合而招募MDSCs。此外，肝内皮细胞是受损肝脏中主要负责CXCL17表达的细胞，其中缺氧再复氧刺激激活了YAP/TEAD1复合物，从而促进CXCL17的转录。

肝脏缺血再灌注损伤（IRI）是各种肝脏手术，尤其是原位肝移植（OLT）的主要并发症。通常，肝脏IRI可导致急性肝功能障碍，甚至导致受体发生移植物排斥反应，而其进展包括不同阶段。在再灌注过程中，氧化应激导致肝细胞死亡，随后释放损伤相关分子模式（DAMPs）以激活肝巨噬细胞并触发先天免疫反应。同时，一些免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）和TIM-3+CD4+ T细胞，也在受损的肝脏中积聚，以缓解急性损伤并促进肝脏IRI期间的恢复。

模式机理图（图片源自Hepatology ）

髓源性抑制细胞（MDSCs）是一种由未成熟的髓样细胞组成的异质群体，分为多形核MDSCs（PMN-MDSCs）和单核MDSCs（M-MDSCs）两个亚群。通常，MDSCs在各种病理条件下通过抑制效应T细胞的增殖和细胞毒性、抑制巨噬细胞极化为促炎M1表型和增强Treg功能来发挥重要的免疫抑制功能。最近，几项研究表明，实体瘤或器官IRI中的缺氧/缺血微环境会募集外周MDSCs，以限制抗癌或促炎免疫反应。

尽管最近的一项研究发现，在IRI介导的肝脏中MDSCs浸润增加，但肝内MDSCs对肝脏IRI的生物学功能及相关调节机制尚未明确。C-X-C模体趋化因子配体17（CXCL17），也称为血管内皮生长因子相关趋化因子1（VCC-1），是一种新型趋化因子，可诱导髓样细胞募集、血管生成、微生物控制等多种机制。在炎症性疾病中，CXCL17已被确定在肺纤维化、系统性硬化症和病毒性粘膜感染中发挥抗炎作用。并且CXCL17通过与称为G蛋白偶联受体35（GPR35）的受体结合，诱导抗炎巨噬细胞极化和MDSCs积聚，从而促进肿瘤免疫逃逸。同样，CXCL17衍生的MDSCs有助于减轻过度的皮肤炎症。然而，CXCL17是否负责肝脏IRI中的MDSCs浸润尚不清楚。

在本研究中，作者旨在阐明MDSCs浸润在肝脏IRI过程中的作用和机制，并研究这些变化的上游信号通路。作者描述了人类和小鼠肝脏IRI期间MDSCs的动员和肝内积聚的增强。此外，作者发现肝内CXCL17的上调负责募集MDSCs，通过抑制巨噬细胞M1极化来抑制肝脏炎症。其中，肝内皮细胞（HECs）是CXCL17表达的主要来源，其在缺氧再灌注（H/R）刺激下通过YAP/TEAD1信号传导上调。

原文链接：

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000773

来源：iNature